让艾滋病病毒进入细胞“门儿都没有”

　　人类抗击艾滋病之路又前进了一步。香港大学联合内地多家科研机构，成功研发出用于艾滋病预防和免疫治疗的创新型广谱抗体药物，不仅可以阻断病毒进入细胞，还有助于清除产生病毒的细胞

　　文/徐行

　　4月26日出发前往北京参加“艾滋病功能性治愈”香山会议前，香港大学李嘉诚医学院艾滋病研究所所长陈志伟在学校召开了例行新闻发布会，介绍该所以及深圳市第三人民医院“三名工程”团队，与中国医科大学、中科院上海巴斯德研究所、清华大学艾滋病综合研究中心团队合作的最新研究成果——成功研发出用于艾滋病预防和免疫治疗的创新型广谱抗体药物。

　　这是一种名为BiIA-SG的串联双价广谱中和抗体，在人源化小鼠实验中，这种抗体表现出了“一箭双雕”的超能力，不仅可以阻断病毒进入细胞，还有助于清除产生病毒的细胞。

　　令科学家们欣喜的是，在人源化小鼠实验中，科学家发现这种抗体对HIV-1型病毒的124株、多亚型的HIV-1病毒“全部有杀伤力、全部有抑制能力”，广谱性为100%。

　　追击“伪装者”

　　从1981年发现第一例艾滋病患者至今的30余年间，人类已经在对抗艾滋病的屡次总攻中败下阵来，但又收拾铠甲重新吹响冲锋号。不过这一次，结果可能会不一样——陈志伟公布的新成果，让人们看到了改写人类抗争艾滋病病毒败绩的可能。

　　“艾滋病病毒变异很快，如果对这么多种病毒都有抑制作用，那它肯定识别的位置是相当保守的，同时也是很有效的。”清华大学医学院教授、艾滋病综合研究中心主任张林琦告诉《中国新闻周刊》。

　　艾滋病病毒之所以如此难缠，其中一个重要原因就在于，这种狡猾的病毒掌握了高超的“变脸”技能。它与药物、抗体的斗争，如同谍战剧一般充斥着潜伏与追击的桥段。

　　这位高超的伪装者常常骗过追击者，深度潜伏在患者体内伺机发作。著名艾滋病研究专家何大一曾如此描述艾滋病病毒变异，“就像打字出了错一样，没有纠错机制”“每天都可以产生上亿甚至上千亿的新个体”。

　　事实上，艾滋病病毒以每年1%的速度变异，而不同亚型的病毒之间的差别可以高达30%。病毒表面蛋白变化的巨大差异，常常让药物、抗体在病毒“变脸”后失效。新的亚型病毒，则会以“全新面貌”躲避药物和免疫反应的追击，潜伏在人体内。

　　面对这样的伪装高手，实现100%的广谱性是一件非常困难的事。面对不断变化的“新面孔”，显然追着艾滋病病毒变异毒株研究药物和治疗方法，是一种令人疲惫和绝望的路径。

　　好在，科学家从变化多端的艾滋病病毒中，找到了它相对稳定的特征，那就是艾滋病病毒进入细胞的关键位置。这让科学家研究抗体的时候，寻找到了发力点。

　　堵住那扇“门”

　　1981年，美国疾病与预防控制中心发布“艾滋病发现”的报告，至今37年间，艾滋病病毒已经夺取了4000万人的生命，并仍威胁着3700万人的健康和生命安全。

　　这期间，科学研究并非毫无胜果。这种致命的感染性疾病，在医疗手段的推动下，逐步转变成了一种可以治疗的慢性病。特别是1995年，何大一提出的高效抗逆转录病毒治疗(俗称“鸡尾酒疗法”)被采用后，艾滋病的发病率和死亡率持续降低了70%。

　　甚至，在与艾滋病漫长的斗争史中，科学家曾一度看到治愈它的希望。

　　2013年，来自美国约翰斯·霍普金斯儿童医疗中心、密西西比大学等机构的研究人员，利用抗逆转录病毒疗法，首次实现了对一名艾滋病病毒婴儿感染者“功能性治愈”——这名女婴在停药18个月后依然状况良好，体内未检测到艾滋病病毒的活动迹象。

　　所谓功能性治愈，并非从艾滋病病毒感染者体内彻底清除艾滋，只不过病毒携带者体内潜藏的病毒被有效控制，在没有抗逆转录病毒治疗的情况下，检测不到病毒，传染性也大大降低。

　　在艾滋病治疗领域，这已经是了不起的成绩。遗憾的是，密西西比女婴在停药两年后，体内再次检测出艾滋病病毒。

　　至今，世界上仅有“柏林病人”这一例艾滋病治愈案例。这位来自美国的患者，曾同时罹患艾滋病和白血病。幸运的是，他在治疗白血病的过程中接受了骨髓干细胞移植，竟然奇迹地发现身体所感染的艾滋病同时得以治愈。

　　原来他的供体干细胞中携带有CCR5基因突变细胞，这种细胞天然具有关闭艾滋病病毒通往人体细胞“大门”的功能。

　　这自然令科学家惊喜，很多人认为，能够治愈一个病例，第二个、第三个根治病例的出现也指日可待。只是这样的期待一次次落空。

　　后续六例同样感染艾滋病病毒同时罹患白血病的患者，同样的骨髓移植方法，却都宣告无法达到完全治愈艾滋的效果——柏林病人的案例“重复性几乎是零”。

　　即便如此，科学家还是从中找到了一个重要的指向。“如果可以把供者的造血干细胞或T淋巴细胞通过基因编辑的方法，把受体病毒进入细胞的门关上，可以使这些细胞永远不被艾滋病病毒感染，维持功能性治愈。”张林琦说。

　　如果说，盖一所没有“门”的房子很难操作，那封死那扇病毒入侵的“门”是不是会相对简单?陈志伟团队的新成果就是通过抗体堵住艾滋病病毒进入人体细胞的“大门”，而御敌于健康细胞之外的。

　　从人体寻找答案

　　对付艾滋病病毒这个“老牌间谍”并非一件容易的事，即使陈志伟团队的方案理论上可行，但在实际操作中仍要面临诸多挑战。尽管如今在小鼠身上看到了十分积极的效果，但团队后续仍要面临开展大型动物模型实验以及人体实验的重重考验。

　　即使未来在猴子模型上的实验结果良好，但动物模型所看到的结果是否能够在人体实验中同样实现?进入人体的抗体存活时间能否保证?患者需要多久获取一次抗体药物?这一系列的问题都需要在人体实验研究中获得进一步的解答。

　　对于艾滋病，人们确实还有许多疑惑待解，但小鼠实验的积极成果，仍然让科研团队对这种双价广谱中和抗体的前景十分有信心。

　　在艾滋病病毒感染者当中，有极小的一部分感染者，能够存活很长时间而没有发病，科学家们把这些人叫做“精英感染者”，这个群体只占感染人群的0.01%。张林琦说，这些感染者是非常重要的研究对象。在全世界屈指可数的几个实验室，已经从这些感染者体内分离出高强度、广谱、杀伤病毒的中和性抗体。

　　在相关国际研究的基础上，陈志伟团队将当时最主要的靶点类型两两配对，最终找到了最有效的组合方式，两类抗体结合达到了“1+1>2”的效果。

　　尽管学界普遍认为这是个很好的策略，但是多年来“被艾滋打败得一塌糊涂”的经历，令科研人员都选择对成果保持着谨慎的乐观，期待人体实验结果同样传来令人振奋的消息。

　　不过，对于一种传染性疾病而言，制胜法宝并非抗体，而是疫苗。鉴于目前艾滋病疫苗研究屡战屡败的现实，该团队研发基于串联双价广谱中和抗体的被动免疫疫苗思路，很有希望能够率先研发出预防与终结艾滋病的利器。

　　尽管有关艾滋病病毒有太多问题仍是迷雾重重，但这并不妨碍科学家仍抱持着击败艾滋的信心——总有一天，在彻底了解艾滋这种狡猾而善于隐匿行踪的病毒后，人类将为与艾滋病的这场鏖战，以胜利画上句号。

　　《中国新闻周刊》2018年第22期

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